Gubelin Harcha W. et al. — Journal of the American Academy of Dermatology, 2014
Voir l'étudeLa dihydrotestostérone (DHT) est le principal androgène responsable de l'alopécie androgénétique, une pathologie ayant des répercussions psychologiques et physiques qui justifie une prise en charge médicale.
Comparer l'efficacité et la sécurité du dutastéride (inhibiteur des 5-alpha réductases de types 1 et 2) à celles du finastéride (inhibiteur de la 5-alpha réductase de type 2) et d'un placebo chez des hommes atteints d'alopécie androgénétique.
Étude sur 24 semaines : Comparaison du dutastéride (0,02 à 0,5 mg), du finastéride (1 mg) et d'un placebo chez des hommes de 20 à 50 ans. Critères d'évaluation : densité capillaire (critère principal), diamètre des cheveux, analyses photographiques et impact sur la qualité de vie.
Sur 917 participants, le dutastéride a montré une efficacité dose-dépendante. À 0,5 mg, il a surpassé de manière significative le finastéride et le placebo en termes de densité, de diamètre et de repousse capillaire à 24 semaines. La tolérance est restée comparable entre tous les groupes.
L'étude était limitée à 24 semaines.
Le dutastéride a augmenté la croissance et la restauration capillaires chez les hommes atteints d'alopécie androgénétique et a été relativement bien toléré. (J Am Acad Dermatol 10.1016/j.jaad.2013.10.049.)
L’alopécie androgénétique est une forme courante de chute de cheveux progressive, induite par les androgènes, touchant des individus génétiquement prédisposés. Sa prévalence et ses manifestations varient selon des facteurs tels que l’origine ethnique. L’impact psychosocial de cette condition peut affecter négativement la qualité de vie des patients, les incitant à rechercher un traitement. Par ailleurs, des publications scientifiques suggèrent que l’alopécie androgénétique peut occasionner des préjudices physiques indirects — notamment des coups de soleil liés à l’exposition aux ultraviolets — justifiant ainsi une prise en charge médicale.
Le minoxidil topique et le finastéride orale (1 mg/j) sont actuellement approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement de l’alopécie androgénétique masculine. Le finastéride, inhibiteur de la 5-alpha réductase (5AR) de type 2, améliore significativement la croissance des cheveux, ralentit la chute par rapport au placebo et constitue le traitement le plus fréquemment utilisé pour cette pathologie.
La 5AR intervient dans la physiopathologie de l’alopécie androgénétique en convertissant la testostérone en dihydrotestostérone (DHT), principal androgène responsable de la maladie chez l’homme. Cette enzyme existe sous trois isoformes : types 1, 2 et 3. L’isoforme 1 est principalement présente dans la peau, notamment les follicules pileux et les glandes sébacées, tandis que l’isoforme 2 se retrouve surtout dans les organes génitaux masculins (dont la prostate), mais aussi dans la gaine épithéliale interne des follicules pileux.
En 2009, le dutastéride 0,5 mg — inhibiteur dual des isoformes 1 et 2 de la 5AR — a été approuvé en Corée pour le traitement de l’alopécie androgénétique, sur la base d’une étude de phase III de 6 mois démontrant une augmentation significative de la densité capillaire par rapport au placebo. En tant qu’inhibiteur dual de la 5AR, le dutastéride pourrait présenter une efficacité supérieure à celle du finastéride, compte tenu de la distribution tissulaire de l’isoforme 1 de la 5AR.
La présente étude constitue, à notre connaissance, le premier essai de phase III comparant l’efficacité, la sécurité, la tolérance et les résultats en termes de qualité de vie de différentes doses de dutastéride par rapport au finastéride et au placebo dans le traitement de l’alopécie androgénétique.
Il s’agissait d’une étude randomisée, en double aveugle, en double placebo, à groupes parallèles, d’une durée de 29 semaines, menée dans 39 centres (académiques et privés) répartis dans 9 pays (Argentine, Chili, Japon, Mexique, Philippines, Pérou, Fédération de Russie, Taïwan et Thaïlande). Une période de sélection (jusqu’à 3 semaines) précédait 24 semaines de traitement, suivies d’une période de suivi de 2 semaines (identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01231607).
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1:1:1 pour recevoir soit du dutastéride (0,02, 0,1 ou 0,5 mg/j), soit du finastéride (1 mg/j), soit un placebo adapté, à l’aide d’un calendrier de randomisation généré par le système RandAll de GlaxoSmithKline. La randomisation était stratifiée par centre avec une taille de bloc de 5.
Les hommes éligibles étaient âgés de 20 à 50 ans et présentaient une alopécie androgénétique classée III vertex, IV ou V selon l’échelle de Norwood-Hamilton (à l’exclusion des types IV et V antérieurs). Les sujets devaient conserver la même couleur et le même style de cheveux pour toute la durée de l’étude.
Les principaux critères d’exclusion comprenaient : un taux sérique de testostérone inférieur à 250 ng/dL, une maladie hépatique instable, un antécédent de cancer dans les 5 années précédentes (à l’exception des carcinomes cutanés baso- ou spinocellulaires), un cancer de la prostate avant 50 ans chez un parent de premier degré, un cancer du sein ou un examen clinique mammaire évocateur de malignité, ou un taux sérique d’antigène prostatique spécifique supérieur à 2,0 ng/mL.
Le protocole a été approuvé par les comités d’éthique ou les comités institutionnels compétents. Chaque patient a fourni un consentement éclairé écrit avant le début des procédures.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation par rapport à la valeur initiale du nombre de cheveux dans un cercle de 2,54 cm de diamètre au vertex à 24 semaines (croissance capillaire), mesurée par macrophotographie validée.
Les critères secondaires comprenaient : la croissance capillaire (variation du nombre de cheveux dans un cercle de 2,54 cm [12 semaines] et 1,13 cm de diamètre [12 et 24 semaines] au vertex) ; la restauration capillaire (variation du diamètre et du nombre de cheveux terminaux dans des cercles de 2,54 et 1,13 cm au vertex [12 et 24 semaines]) ; l’évaluation photographique globale par un jury de 3 dermatologues aux vues vertex et frontale/supérieure (de la baseline à 24 semaines) ; et les évaluations par les investigateurs, notamment le questionnaire IPAQ (Investigator Photographic Assessment Questionnaire) aux vues vertex et frontale (12 et 24 semaines) ainsi que la variation du stade d’alopécie androgénétique selon l’échelle de Norwood-Hamilton.
La perception par les sujets de la croissance capillaire et leur satisfaction vis-à-vis de l’apparence des cheveux ont été évaluées à l’aide du Hair Growth Index (HGI, 3 questions, échelle en 7 points de « beaucoup moins de cheveux » à « beaucoup plus de cheveux ») et du Hair Growth Satisfaction Scale (HGSS, 5 questions, échelle en 7 points de « très insatisfait » à « très satisfait ») à 12 et 24 semaines.
En supposant un taux d’abandon post-randomisation de 20 %, 900 sujets devaient être inclus à la randomisation pour obtenir 715 sujets ayant complété l’étude (143 par groupe de traitement), offrant une puissance de 90 % pour tester la non-infériorité d’une dose unique de dutastéride par rapport au finastéride (seuil de non-infériorité fixé à 35 cheveux). Ces 715 sujets conféraient également une puissance de plus de 99 % pour détecter une supériorité du dutastéride par rapport au placebo et au finastéride (différence de 100 cheveux).
Pour tenir compte des comparaisons multiples, chaque dose de dutastéride était d’abord comparée au placebo par un test de supériorité. En cas de supériorité, un test de non-infériorité était conduit par rapport au finastéride ; si la non-infériorité était établie, un test de supériorité était réalisé par rapport au finastéride. Le niveau de signification global ne dépassait pas 0,0501.
La population en intention de traiter (ITT, tous les sujets randomisés) a été utilisée pour les analyses d’efficacité, de sécurité et de résultats cliniques. Un modèle linéaire général ajusté sur le traitement, le centre et la valeur basale a été employé pour les critères principaux et secondaires de croissance et de restauration capillaires. Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les événements indésirables (EI), les événements indésirables graves (EIG) et les abandons.
Au total, 917 patients ont été randomisés entre octobre 2010 et février 2012, dont 761 ont achevé l’étude (Figure 1). Les données démographiques et les caractéristiques de base étaient comparables entre les groupes de traitement (Tableau I). Quatre-vingt-dix pour cent des sujets ont respecté leur traitement (évalué par comptage de comprimés), prenant entre 75 % et 125 % de la dose assignée.
Nombre de cheveux (diamètre 2,54 cm)
L’augmentation du nombre de cheveux par rapport à la valeur basale était supérieure dans les groupes dutastéride 0,1 mg, dutastéride 0,5 mg et finastéride par rapport au placebo à la semaine 24 (tous P < 0,001) (Figure 2A). Le dutastéride 0,1 et 0,5 mg se sont révélés non inférieurs au finastéride à la semaine 24 (intervalle de confiance unilatéral 99,165 % : −20,1 à 33,1 et 6,1 à 60,0, respectivement) ; cependant, seul le dutastéride 0,5 mg s’est avéré supérieur au finastéride aux semaines 12 et 24 (P = 0,003).
Nombre de cheveux (diamètre 1,13 cm)
Tous les groupes de traitement actif, à l’exception du dutastéride 0,02 mg, se sont montrés supérieurs au placebo pour l’augmentation du nombre de cheveux à la semaine 24 (tous P < 0,001) (Figure 2B). Le dutastéride 0,5 mg a significativement augmenté le nombre de cheveux par rapport au finastéride à la semaine 24 (P = 0,016).Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Suspendisse varius enim in eros elementum tristique. Duis cursus, mi quis viverra ornare, eros dolor interdum nulla, ut commodo diam libero vitae erat. Aenean faucibus nibh et justo cursus id rutrum lorem imperdiet. Nunc ut sem vitae risus tristique posuere.
Diamètre des cheveux
Le dutastéride 0,1 et 0,5 mg ainsi que le finastéride ont été supérieurs au placebo pour l’augmentation du diamètre des cheveux (cercle de 2,54 cm) à la semaine 24 (tous P < 0,001) (Figure 3) ; seul le dutastéride 0,5 mg a significativement augmenté le diamètre des cheveux par rapport au finastéride à la semaine 24 (P = 0,004).
Nombre de cheveux terminaux
La variation ajustée du nombre de cheveux terminaux (cercle de 2,54 cm) à la semaine 24 était supérieure dans les groupes dutastéride 0,1 et 0,5 mg (29,4 et 46,0 cheveux) et finastéride (36,3 cheveux) par rapport au placebo (−17,5 cheveux ; tous P < 0,001) ; le dutastéride 0,02 mg n’était pas supérieur au placebo (15,7 cheveux, P = 0,81). Le dutastéride 0,1 et 0,5 mg n’étaient pas supérieurs au finastéride pour l’augmentation du nombre de cheveux terminaux à la semaine 24 (P = 0,34 et P = 0,19, respectivement).
Une concordance modérée a été observée entre les scores individuels attribués par les 3 dermatologues pour l’évaluation photographique globale de l’amélioration de la pousse capillaire à la semaine 24 (coefficients kappa : 0,28–0,43). Selon cette évaluation, le dutastéride 0,1 et 0,5 mg ainsi que le finastéride étaient supérieurs au placebo pour la promotion de la pousse capillaire aux vues vertex et frontale/supérieure à la semaine 24 (tous P < 0,001) (Figure 4). Le dutastéride 0,5 mg s’est avéré supérieur au finastéride pour la vue frontale/supérieure, mais pas pour la vue vertex à la semaine 24 (P = 0,002).
La proportion de sujets présentant une amélioration du score médian au panel à la semaine 24 — aussi bien à la vue vertex qu’à la vue frontale/supérieure (Figure 5) — était plus élevée dans les groupes dutastéride 0,1 mg, dutastéride 0,5 mg et finastéride par rapport au placebo et au dutastéride 0,02 mg (Tableau II). La proportion de sujets présentant une grande amélioration était la plus élevée avec le dutastéride 0,5 mg.
Par rapport au placebo, le dutastéride 0,1 mg, le dutastéride 0,5 mg et le finastéride ont significativement amélioré la pousse capillaire (évaluée par les scores moyens ajustés IPAQ) à la vue vertex (1,03, 1,30 et 1,07 vs 0,36, respectivement) et à la vue frontale/supérieure (0,78, 1,11 et 0,88 vs 0,30, respectivement) à la semaine 24 (tous P < 0,001). Le dutastéride n’était pas supérieur au finastéride pour l’amélioration de la pousse capillaire en termes de scores IPAQ moyens à la semaine 24.
Peu de sujets (n = 17) ont présenté une aggravation du stade au cours des 24 semaines de traitement (Tableau IV). Parmi les sujets au stade IV à l’inclusion, une proportion plus élevée est restée au stade IV à la semaine 24 dans le groupe placebo (85 %) par rapport aux groupes de traitement actif (dutastéride 0,02 mg [78 %], 0,1 mg [66 %] et 0,5 mg [66 %] ; et finastéride [67 %]). Parmi les sujets au stade V à l’inclusion, davantage ont présenté une amélioration de stade à la semaine 24 avec le dutastéride 0,5 mg (39 %) par rapport aux autres traitements (placebo [29 %], dutastéride 0,02 mg [28 %], dutastéride 0,1 mg [28 %] et finastéride [31 %]).
À la semaine 24, les scores totaux ajustés du HGI étaient significativement plus élevés dans les groupes dutastéride 0,1 mg (2,8), dutastéride 0,5 mg (3,2) et finastéride (2,5) par rapport au placebo (1,1 ; tous P < 0,001). Aucune différence significative n’a été observée entre le dutastéride 0,02 mg (1,1) et le placebo (1,1 ; P = 0,80).
La variation ajustée des scores totaux du HGSS par rapport à la valeur basale était plus élevée avec le dutastéride 0,1 mg (11,4) et 0,5 mg (12,0) par rapport au placebo (9,1 ; P = 0,002 et P < 0,001, respectivement). Les scores pour le dutastéride 0,02 mg (8,5) et le finastéride (10,4) n’étaient pas significativement différents du placebo.
Les scores totaux ajustés de l’Échelle d’évaluation des problèmes sexuels (Problem Assessment Scale of the Sexual Function Inventory) ont diminué de la valeur basale à la semaine 24 dans tous les groupes de traitement (variation de 0,3 à 0,9 points) ; cette diminution n’était pas significativement différente du placebo dans aucun des groupes.
La majorité des événements indésirables (EI) rapportés post-randomisation (Tableau V) étaient d’intensité légère à modérée ; peu étaient sévères (placebo : n = 4 ; dutastéride 0,02 mg : n = 0 ; dutastéride 0,1 mg : n = 5 ; dutastéride 0,5 mg : n = 5 ; finastéride : n = 6). L’incidence globale des EI était similaire entre les groupes de traitement, sans relation dose-réponse avec le dutastéride. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement actif et le placebo en ce qui concerne l’incidence des EI, des EI liés au médicament, des EIG ou des abandons liés aux EI. Parmi les EIG rapportés, seul le syncope (groupe placebo) a été considéré comme lié au médicament. Aucun décès n’a été enregistré.
La majorité des événements indésirables (EI) rapportés post-randomisation (Tableau V) étaient d’intensité légère à modérée ; peu étaient sévères (placebo : n = 4 ; dutastéride 0,02 mg : n = 0 ; dutastéride 0,1 mg : n = 5 ; dutastéride 0,5 mg : n = 5 ; finastéride : n = 6). L’incidence globale des EI était similaire entre les groupes de traitement, sans relation dose-réponse avec le dutastéride. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement actif et le placebo en ce qui concerne l’incidence des EI, des EI liés au médicament, des EIG ou des abandons liés aux EI. Parmi les EIG rapportés, seul le syncope (groupe placebo) a été considéré comme lié au médicament. Aucun décès n’a été enregistré.
Dans cette étude, le dutastéride 0,5 mg s’est révélé statistiquement supérieur au finastéride 1 mg et au placebo — tandis que le finastéride était elle-même supérieure au placebo — pour l’augmentation du nombre et du diamètre des cheveux après 24 semaines de traitement chez des hommes atteints d’alopécie androgénétique. Ces résultats sont cohérents avec ceux d’un autre essai de phase III dans lequel le dutastéride 0,5 mg avait significativement augmenté le nombre de cheveux à la semaine 24 versus placebo. Bien que le dutastéride 0,5 mg ait significativement augmenté le nombre de cheveux par rapport au placebo à 12 et 24 semaines dans une étude de phase II de recherche de dose, la différence n’était pas statistiquement significative par rapport au finastéride 5 mg. Cependant, dans la même étude, le dutastéride 2,5 mg s’était avéré supérieur au finastéride 5 mg pour l’augmentation du nombre de cheveux à 12 et 24 semaines.
Conformément aux données publiées antérieurement, le dutastéride et au finastéride ont été relativement bien tolérés, avec des données de tolérance similaires pour les deux traitements actifs. L’incidence des EI sexuels était comparable dans les groupes de traitement actif mais plus faible dans le groupe placebo, sans relation dose-réponse avec le dutastéride. Cette observation a également été rapportée chez des patients atteints d’alopécie androgénétique recevant au finastéride (1 mg) et chez des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate recevant du dutastéride (0,5 mg) dans une étude de suivi de 4 ans, dans laquelle l’incidence des EI sexuels diminuait au fil du temps.
Des données publiées indiquent que les inhibiteurs de la 5AR pourraient entraîner une augmentation de l’incidence des cancers de la prostate de score de Gleason 8 à 10. Aucun cas de cancer de la prostate n’a été rapporté au cours de cette étude ; néanmoins, des données à long terme sont nécessaires pour étayer ce constat. Des méta-analyses récentes d’études de phase III sur l’hyperplasie bénigne de la prostate traitée par dutastéride seul ou en association avec la tamsulosine n’ont pas montré d’augmentation du risque de cancer de score de Gleason 7 à 10 et 8 à 10 chez des patients à risque élevé, ce qui est rassurant quant à l’utilisation du dutastéride.
Certaines photographies macroscopiques initiales ont été réalisées sous traitement, ce qui pourrait avoir influencé les résultats de croissance et de restauration capillaires ; leur inclusion dans l’analyse était cependant nécessaire. En raison de la durée limitée du traitement (24 semaines), des données à plus long terme seront nécessaires pour établir pleinement les effets du dutastéride par rapport au finastéride sur la croissance et la restauration capillaires.
En conclusion, cette étude de phase III — à notre connaissance la première à comparer directement le dutastéride 0,5 mg au finastéride 1 mg pour le traitement de l’alopécie androgénétique masculine — démontre que le dutastéride augmente de façon dose-dépendante la croissance et la restauration capillaires chez les hommes atteints d’alopécie androgénétique, avec un profil de tolérance globalement satisfaisant et comparable à celui du finastéride. Ces résultats suggèrent que le dutastéride pourrait représenter une alternative thérapeutique de choix pour les patients atteints de cette pathologie.
